КЛИНИКА ONCOLOGY.RU
консультации, разъяснения, помощь

 

Почему важно определять мутации при меланоме кожи

В последние годы отмечается стремительный рост заболеваемости меланомой. Так, например, в 2016 году было выявлено на 39% больше случаев по сравнению с 2006 годом [1]. В целом в мире ежегодно диагноз меланома подтверждается более чем у 132 тысяч человек [1].

Для меланомы характерны быстрое прогрессирование, непредсказуемое течение, частые рецидивы и высокая вероятность появления метастазов [2]. В то же время сегодня постоянно появляются новые данные о причинах болезни, провоцирующих факторах и пусковых механизмах, которые позволяют разрабатывать современные подходы к терапии и находить индивидуальные схемы лечения в зависимости от месторасположения, стадии и подтипа меланомы [1,2,12].

Роль мутаций в развитии опухолей

Основные достижения в лечении меланомы, как и многих других видов рака, во многом связаны с открытием мутаций, которые лежат в основе развития опухоли.

Мутация – это изменение гена клетки, в результате которого меняется ее «поведение».

Не все мутации приводят к развитию онкологических заболеваний. Чтобы нормальная клетка стала злокачественной, мутации должны затронуть определенные гены:

  • Мутации онкогены – гены, которые в норме не оказывают влияние на процессы деления и гибели клеток, а при мутации активизируются и способствуют развитию злокачественной опухоли;
  • антионкогены – гены, которые в норме сдерживают чрезмерное деление клеток, а при мутации они перестают выполнять свою функцию.

При меланоме кожи наиболее известными являются мутации BRAF, NRAS, с-Kit [3].

Мутация гена BRAF является наиболее распространенной. При меланоме она встречается в 50-70% случаев [3,4]. Случай меланомы, при котором выявляется такая генная мутация, получил название «BRAF-положительная меланома».

Ген BRAF контролирует деление клеток. Если мутации затрагивают этот ген, то процесс деления клеток выходит из-под контроля. Причем мутации в гене BRAF определяются и при других онкологических заболеваниях, однако чаще всего эта мутация встречается именно при меланоме.

В настоящее время известно более 40 вариантов BRAF-мутаций. Как правило, при них происходит замена одной аминокислоты на другую, что обозначается различными комбинациями букв и цифр, например V600K, V600E и другие [3,8]. В 90% всех случаев выявляется BRAF V600E [3].

Зачем определять BRAF-мутацию при меланоме

Давайте попробуем вместе разобраться, когда и кому необходимо проводить тестирование на определение мутации в BRAF-гене и на что это может повлиять.

Информация об отсутствии или наличии мутации в гене BRAF позволяет врачу составить план лечения для конкретного пациента, в том числе оценить возможность применения таргетной терапии, продумать последовательность назначения препаратов в случае, если лекарственные средства первой линии окажутся недостаточно эффективными или будут плохо переноситься пациентом.

Кроме того, обнаружение в опухолевых клетках определенных генетических аномалий может использоваться для оценки прогноза заболевания. Так, наличие BRAF-мутации связано с более агрессивным течением меланомы [6].

Зачем определять BRAF-мутацию при меланоме

Согласно национальным рекомендациям по диагностике и лечению меланомы кожи, молекулярно-генетическое исследование для выявления мутации в гене BRAF рекомендовано для пациентов с меланомой кожи IIВ и IIC стадий и является обязательным исследованием для пациентов с меланомой кожи III и IV стадий [9].

Терапия меланомы кожи при мутации в гене BRAF

При меланоме кожи в зависимости от стадии пациентам могут быть доступны следующие виды лекарственной терапии: химиотерапия, интерферон-α, иммунотерапия, а при наличии BRAF-мутации становится доступна еще одна опция – таргетная терапия [5-7]. Это вид лечения онкологических заболеваний, при котором в обязательном порядке сначала проводится специальный тест для обнаружения молекулы-мишени (это может быть рецептор, мутация и т.д.) и определяются пациенты, у которых будут эффективны препараты, «бьющие» по этим мишеням [5,6].

В настоящее время разработаны специальные лекарственные средства, которые обладают способностью воздействовать именно на процессы, связанные с геном BRAF, и таким образом тормозить неконтролируемое деление клеток, развитие и распространение меланомы, что помогает продлить пациентам жизнь и повысить качество их жизни.

Зачем определять BRAF-мутацию при меланоме

Назначение таргетных препаратов возможно лишь при обнаружении в опухолевых клетках специфической мишени для их действия.

Если же в образце опухоли мутации не обнаружены, то данный вид терапии не применяется.


Таргетная терапия при меланоме кожи применяется как после выполнения хирургической операции (в этом случае она называется адъювантной терапией), так и в случаях, когда выполнение операции невозможно (в случаях неоперабельной меланомы) [5-7].

Адъювантная терапия представляет собой метод лечения, который проводится после успешного хирургического удаления опухоли. К сожалению, стандартная операция по удалению распространенной меланомы не всегда гарантирует излечение от заболевания и не защищает от развития местного рецидива и отдаленных метастазов [2]. Адъювантная терапия необходима для подавления оставшихся опухолевых клеток и профилактики рецидива, и в случае обнаружения BRAF-мутации возможно проведение адъювантной терапии таргетными препаратами, действующими именно на BRAF [5-7].

Как проводится определение мутации BRAF

Выявление мутации BRAF проводится при помощи молекулярно-генетических методов диагностики. Для исследования берется образец тканей меланомы кожи, в котором содержится не менее 50% опухолевых клеток. Он предоставляется в лабораторию в виде парафинового тканевого блока и стекла с гистологическим материалом этого блока. Это может быть образец, взятый во время биопсии, или ткань, полученная после операции. Таким образом, можно использовать материал, полученный недавно, или архивный образец [3].

При обнаружении мутации BRAF об этом необходимо сообщить лечащему врачу и обсудить с доктором возможные варианты лекарственной терапии.

Определение BRAF-мутации проводится во многих крупных коммерческих лабораториях. В данный момент у любого жителя России с меланомой кожи III и IV стадий есть возможность бесплатно определить мутации гена BRAF в рамках программы «Активный пациент». В программе участвуют лаборатория «Гемотест» и АНО «Развития научных исследований в медицине».

Узнать больше о программе «Активный пациент»

 

Ссылки:

  1. Christofyllakis K, et al. Adjuvant Therapy of High-Risk (Stages IIC-IV) Malignant Melanoma in the Post Interferon-Alpha Era: A Systematic Review and Meta-Analysis. Front. Oncol. 2021. 10: 637161. doi: 10.3389/fonc.2020.637161.
  2. Демидов Л.В., Харкевич Г.Ю. Меланома кожи: стадирование, диагностика и лечение. РМЖ. №11 от 03.06.2003, стр.658.
  3. Программа RUSSCO «Совершенствование молекулярно-генетической диагностики в российской федерации». Практическое руководство для врачей.
  4. Funck-Brentano, Malissen N, Roger A, et al. Which adjuvant treatment for patients with BRAFV600-mutant cutaneous melanoma? Annales de dermatologie et de vénéréologie, https://doi.org/10.1016/j.annder.2020.11.006.
  5. National Cancer Institute. Melanoma Treatment (PDQ®) – Patient Version. Bethesda, Md.: NCI; 2019.
    Available at: www.cancer.gov/types/skin/patient/melanoma-treatment-pdq.
  6. AIM at Melanoma Foundation and Terranova Medica, LLC. BRAF in Melanoma. Available at: www.aimatmelanoma.org/melanoma-101/newly-diagnosed/braf-in-melanoma/. Accessed: April 13, 2021.
  7. Строяковский Д.Л., Абрамов М.Е., Демидов Л.В., Новик А.В., Орлова К.В., Проценко С.А. и соавт. Практические рекомендации по лекарственному лечению меланомы кожи. Злокачественные опухоли: Практические рекомендации RUSSCO. #3s2, 2020 (том 9), С.243-258.
  8. Soltani M, et al. Genetic study of the BRAF gene reveals new variants and high frequency of the V600E mutation among Iranian ameloblastoma patients. Journal of Oral Pathology & Medicine. 2018; Vol.47; №1; pp.86-90.
  9. Практические рекомендации Ассоциации онкологов России, Министерство здравоохранения Российской Федерации. Меланома кожи и слизистых оболочек, 2020.
  10. Puzanov I, Ribas A, Robert C, et al. Association of BRAF V600E/K Mutation Status and Prior BRAF/MEK Inhibition With Pembrolizumab Outcomes in Advanced Melanoma: Pooled Analysis of 3 Clinical Trials [published online ahead of print, 2020 Jul 16]. JAMA Oncol. 2020; e202288.
  11. FDA approves atezolizumab for BRAF V600 unresectable or metastatic melanoma.
  12. Moreira A, Heinzerling L, Bhardwaj N, Friedlander P. Current Melanoma Treatments: Where Do We Stand? Cancers. 2021, 13, 221. https://doi.org/10.3390.

314057/TAF/DIG/10.21/0